发布日期：2024-08-21 11:27 点击次数：53
癌细胞在发生历程中取得多量突变迪士尼彩乐园ⅠⅠ，包括不变嫌卵白质氨基酸序列的同义突变。RNA N6-甲基腺苷(m6A)是一种转录后修饰，在肿瘤发生中起关节作用。
2025年2月13日，西湖大学谢琦、窦岩梅及浙江大学陈迪共同通信在Cell在线发表题为“Synonymous mutations promote tumorigenesis by disrupting m6A-dependent mRNA metabolism”的商论说文，该商议发现同义突变通过迫害m6A依赖的mRNA代谢促进肿瘤发生。
商议东说念主员在基因组中马虎了12，849个突变，这些突变有可能淆乱m6A修饰形式，称之为“m6A迫害突变(m6A-DMs)”。“这些或是同义的m6A-DMs (sm6A-DMs)或是错义的m6A-DMs (mm6A-DMs)突变，而前者富含肿瘤防止基因，如CDKN2A和BRCA2。使用转录裁剪，评释了在特定的sm6A-DM位点把持m6A水平影响mRNA的安定性。此外，将CDKN2A sm6A-DMs引入癌细胞促进肿瘤滋长，而BRCA2 sm6A-DMs使肿瘤对聚(ADP-核糖)团聚酶防止剂(PARPi)调治明锐。该商议评释sm6A-DMs是潜在的致癌运转要素，揭示了肿瘤发生过甚他历程中同义突变的含义。
基因组突变在癌症的病因学中施展着关节作用，是疾病发生、发展和防守的基础。了解癌症的基因组基础不仅为疾病的生物学提供了视力，还激动了靶向调治的发展。癌症运转要素突变的规模很广，从点突变到大规模染色体重排，包括基因组的编码区和非编码区。发现点突变是各式癌症类型中运转突变的报复构成部分。大规模基因组商议标明，个体肿瘤频繁取得2–8运转突变，其中大多数是点突变。在-25%–编码区点突变中，30%是不变嫌氨基酸序列的同义突变，这些突变对肿瘤发生的潜在作用仍然是正在进行的商议课题。
新出现的凭据标明，转录表型修饰，尽头是RNAm6A，迪士尼彩乐园靠谱吗在癌症的发展和进展中起着关节作用。m6A的动态变化对RNA安定性、剪接、翻译和易位有影响，并由一组“Writer”、“撤销者”和“读者”(WERs)配合。m6AWERs的失调已被纪录在多种癌症类型中。举例，METTL3很是 通过m6A-依赖性增强mRNAs的翻译来促进白血病的发展，如MYC原癌基因(MYC)、BCL2凋一火调度因子(BCL2)、磷酸酶和张力卵白同源物(PTEN)、Sp1转录因子(SP1)和Sp2转录因子(SP2)。
机理形式图（图源自Cell）
STM2457是一种靶向METTL3的罗致性小分子催化防止剂，已评释其在体外撤销白血病细胞和在临床前模子中减慢AML进展的功效。不异地，m6A阅读器YTH N6-甲基腺苷RNA聚首卵白F2 (YTHDF2)的高抒发水平促进胶质母细胞瘤细胞增殖、侵袭和肿瘤发生，并与胶质瘤患者的不良预后有关。这些商议明确评释了m6A机制失调对肿瘤发生的影响。另一方面，体细胞突变是否导致m6A依赖型mRNA加工的失调，举例，通过变嫌修饰位点，仍然是未知的。
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在这里，该商议在癌症基因组中界说了一类称为“m6A迫害突变(m6A-DMs)”的突变。这些突变不错淆乱平时的m6A修饰形式，从而影响mRNA代m6ADMs的一部分是“同义的m6A-DMs (sm6A-DMs)”，在各式癌症类型的复发sm6A-DMs的一系列癌症有关基因中发现。临了，评释了sm6A-DMs在细胞周期卵白依赖激酶防止剂2A (CDKN2A)和乳腺癌易感基因2 (BRCA2)中的致瘤后劲。该发现揭示了同义突变促进肿瘤发生的机制，并拓宽了当今对癌症运转突变的解析。
参考音书：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00095-9
