小引：从“不行成药”逆境到临床毒害迪士尼彩iii乐园
p53肿瘤扼制卵白是浮泛发生和发展的主要障蔽。p53主要四肢一种序列特异性转录因子说明作用，不详与基因组内特定的DNA序列（称为p53反映元件）结合，并激活相邻基因的转录，以及由具有p53结合位点的增强子调控的远端基因的转录。此外，p53还不错通过障碍机制扼制好多基因的转录。
TP53基因的突变使其编码卵白p53的扼制活性消除，是东说念主类癌症中最常见的单基因更正，被觉得是多种肿瘤的驱上路分。因此，几十年来，东说念主们一直尝试将p53在肿瘤中的功能收复四肢一种调养政策。可是，这些尽力未能取得得胜，很少有p53药物开垦干预到临床后期阶段，迄今为止还莫得一项获取FDA或EMA批准。这可能是因为，四肢一种核转录因子，p53不具有典型的药物靶点特征，因此永久以来被觉得是不行成药的。
可是，频年来出现了几种基于p53的调养新政策和新圭臬，针对特定类型p53突变的药物正在出现。与此同期，东说念主们对基因调养政策和基于p53的免疫调养圭臬也产生了浓厚的兴味。获取靶向p53的肿瘤调养药物计日程功。
p53的肿瘤生物学基础
自1979年头次发现p53以来，东说念主们对p53卵白的功能额外与癌症的接洽有了闲居的了解。毫无疑问，p53是一种深广的肿瘤扼制因子，不错通过多种神态扼制肿瘤滋长。四肢一种转录因子，p53调控靶基因的抒发，这些靶基因不错促进细胞周期防碍、凋一火、DNA建树等。此外，p53还不错通过孤独转录机制说明抗增殖作用。事实上，据报说念，p53实在影响系数细胞室和细胞器，包括线粒体、溶酶体、，内质网等。
进攻的是，当TP53突变时，p53的这些活性受到影响。与其他肿瘤扼制基因的不雅察收尾不同，肿瘤接洽的TP53突变主若是错义突变，导致单个氨基酸替换。大皆接头的详细数据显现，在30%-50%的东说念主类肿瘤中皆存在p53基因的突变。 试验上，在迄今是以东说念主类肿瘤细胞基因组中，p53是发生突变频率最高的基因，在实在1/3的东说念主类肿瘤中皆以突变的情势存在。
此外，越来越多的字据标明，除了wtp53的抑癌活性丧失外，一些p53突变体还不错获取新的功能活性，从而进一步促进癌症。与wtp53类似，mutp53不错影响多种细胞程度。固然失去了与DNA中p53结合位点径直互相作用的智商，但mutp53仍然不错依赖其他转录因子来驱动促肿瘤基因转录。除了自己的径直活性外，mutp53还不错退换肿瘤微环境（TME）。举例， mutp53不错通过退换外泌体含量来相沿肿瘤的进展，从而导致巨噬细胞重新编程为M2型，产生更有意肿瘤进展的TME。
靶向p53的小分子药物：毒害与挑战
不同TP53情景的肿瘤需要格外不同的小分子靶向政策。关于含有TP53错义突变的肿瘤，小分子药物开垦主要侧重于收复mutp53卵白野生型构象和活性。相背，关于保抓wtp53的癌症，主要的政策将p53从其负调控因子的扼制中开释出来，从而开释出p53的沿路活性。
靶向TP53错义突变
TP53错义突变在东说念主类癌症中异经常见，约占系数TP53突变的70%。由此产生的结构或构象突变体被视为小分子的潜在靶点，不错收复mutp53的正确折叠和功能。1999年，辉瑞公司筛选出了第一个具有mutp53再激活智商的化合物CP31398。从机理上，CP31398牢固了p53的野生型构象，并通过扼制其泛素化防患其降解。可是，其后的接头揭示了更复杂的作用，包括药物镶嵌DNA引起的非特异性毒性和p53非依赖性上调促凋一火卵白BAX。因此，CP31398未被纳入临床接头。尽管如斯，这个药物记号着靶向mutp53的小分子期间的初始。
多年来，东说念主们发现了许多mutp53的激活药物。包括MIRA-1，其含有可参与亲核加成反映的马来酰亚胺基团，以及STIMA-1，一种2-苯乙烯基喹唑啉-4（3H）-酮接洽繁衍物。尽管这两种化合物在体外和体内均发扬出p53依赖性效应，但由于溶化度问题和对正常细胞的毒性，这两种药物均未干预临床磨真金不怕火。
在报说念的mutp53激活小分子中，唯一少数被纳入临床磨真金不怕火。第一个干预临床磨真金不怕火的是PRIMA-1 MET，它是PRIMA-1的甲基化繁衍物，也称为APR-246。在体外和临床前接头中，APR-244发扬出比PRIMA-1更好的活性，在急性髓细胞白血病（AML）细胞系和患者的原代细胞中增强了凋一火作用。当今正在进行APR-246的两个I/II期临床磨真金不怕火，与阿扎胞苷联结调养捎带p53突变的MDS或AML患者，均显现出骨子性疗效。2020年1月，FDA授予APR-246调养MDS的毒害性疗法。最近，一项评估APR-246联结阿扎胞苷的II期磨真金不怕火文告了令东说念主饱读励的收尾。APR-246和阿扎胞苷的联结调养完毕了58%的1年无复发糊口率（RFS），中位OS为19.3个月。当今正在进行或权术进行更多以APR-246为单药或联结用药的临床磨真金不怕火。
靶向wtp53的肿瘤
在保抓wtp53抒发的肿瘤中，最闲居选择的p53靶向调养圭臬是扼制p53的降解。p53降解的机制波及E3泛素通顺酶MDM2对p53的泛素化，导致p53的卵白酶体降解。MDM2介导的泛素化依赖于其与p53的径直结合，促使东说念主们寻找扼制MDM2–p53结合的小分子，四肢牢固p53并使其收复服从的妙技。
第一类扼制剂是Nutlins，可指导wtp53癌细胞中的p53激活，但对mutp53细胞无影响。Nutlins的繁衍物RG7112是临床磨真金不怕火中测试的第一个MDM2扼制剂。在难治性复发性AML和CML患者中，RG7112可触发wtp53激活，并提升许多p53靶基因的抒发，在许多患者中不雅察到RG7112的抗白血病活性。可是，需要大剂量的RG7112才气达到疗效，导致不良事件发生，如胃肠说念不耐受和血小板生成扼制。随后，RG7112被第三代繁衍居品idasanutlin（RG7388）取代。当今，有几项临床磨真金不怕火正在测试idasanutlin对多样癌症的安全性和疗效。
除了Nutlins繁衍物，许多其他干豫MDM2–p53结合的分子也在开垦和测试中。举例，APG-115是一种口服的MDM2扼制剂，在AML临床前模子和辐射调养致敏的胃癌异种移植物中显现出深广的抗肿瘤作用。APG-115当今正在几个临床磨真金不怕火中进行评估（如NCT02935907、NCT03611868、NCT04785196、NCT0037816），单药或联结化疗和免疫查验点扼制剂。
AMG-232是另一种口服的MDM2扼制剂，显现可促进骨赘瘤细胞的wtp53功能和肿瘤消退。当今，仍是启动了十多项AMG-232（后改名为KRT-232）的临床磨真金不怕火，包括JNK扼制剂失效后骨髓纤维化的III期磨真金不怕火以额外他癌症的早期磨真金不怕火。其他MDM2扼制剂，包括siremadlin和milademetan，迪士尼彩乐园为人类也在临床磨真金不怕火中（NCT03634228、NCT04116541）。
靶向截短的p53
梗概10%的TP53变异肿瘤捎带无义突变，产生截短卵白，频频很快降解。由于这些卵白质的寿命很短，而且频频浮泛大部分p53卵白序列，因此通过上述圭臬重新激活可能毫无兴趣兴趣。
因此，东说念主们建议了两种替代圭臬来激活含有p53截短突变癌细胞中的p53信号通路。第一种圭臬是基于促进翻译通读的分子，使翻译机制绕过RNA阻隔密码子，产生全长p53卵白。这些化合物包括氨基糖苷类抗生素额外繁衍物，如G418和新一代合成繁衍物NB124。用这些氨基糖苷调养可支撑好意思满p53的合成，促进癌细胞凋一火。另一种替代圭臬是扼制无义介导的mRNA降解（NMD）历程。举例，NMD14靶向SMG7的结构口袋，SMG7是NMD机制的一个要害构成部分。类似的药物，如ataluren，仍是干预囊性纤维化的III期临床磨真金不怕火。
靶向mutp53 GOF
尽管大多数基于p53的药物开垦皆是为了收复癌细胞中野生型p53的活性，但也有东说念主试图通过靶向mutp53快速降解来排除mutp53-GOF（gain-of-function）活性。鉴于HSP90热休克卵白不错放心mutp53的降解，接头标明，万古候扼制HSP90不错提升捎带mutp53抒发肿瘤小鼠的存活率。
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基于p53的肿瘤免疫调养创新
频年来，癌症免疫调养取得了前所未有的得胜，这也重新激励了东说念主们对基于 p53 免疫调养政策的兴味，主若是提升免疫系统识别和排除含有不受调控的 p53 癌细胞的政策。
基于p53的疫苗
20世纪90年代，东说念主们初始尝试旨在提升对含有过量p53的癌细胞免疫力的疫苗。一种合成长肽（ SLP ）疫苗由来自wtp53序列的十个访佛肽构成，其在更始性结直肠癌中引发了以CD4+T细胞为主的T细胞反映，不良反映相对较轻。可是，临床磨真金不怕火未能显现SLP疫苗相干于历史对照的益处。
此外，编码wtp53的立异痘苗病毒ankara（ MVA ）疫苗也在难治性胃肠说念癌和卵巢癌患者的早期临床磨真金不怕火中进行了测试，在整个11名患者中，区别有6名和5名患者能指导CD8+和CD4+T细胞反映。当今正在进行MVAp53疫苗和抗PD1抗体pembrolizumab的进一步临床磨真金不怕火（ NCT03113487，NCT02432963 ）。
mRNA疫苗的得胜也为p53 mRNA疫苗带来了新的但愿。将自体TP53 mRNA转染的DC导入乳腺癌患者体内后，在18例高抒发p53的肿瘤患者中，有13例在体外发扬出p53特异性T细胞反映，这健康志愿者（ 1/10 ）和p53低抒发乳腺癌患者（ 2/18 ）变成昭着对比。
p53特异性抗体
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其他基于p53的免疫调养圭臬也正在出现。T细胞受体模拟物（ TCRm ）抗体，也称为TCR样抗体，是一种潜在的靶向细胞内卵白质的政策。这些抗体识别MHC在细胞名义显现的表位，类似于TCR识别，从而不详识别来自细胞内卵白质的肽。
双特异性抗体是另一种格外有出路的癌症免疫调养圭臬。最近开垦了一种基于mutp53的双特异性抗体，不错识别来自p53（R175H）热门突变和TCR–CD3复合物的新抗原。通过与癌细胞上的p53（R175H）肽-HLA复合物以及T细胞上的TCR-CD3复合物高亲和力结合，这种双特异性抗体不错克服新抗原提呈的浮泛，并给与性地重定向T细胞以识别展示突变肽的癌细胞。
p53与肿瘤微环境
最近的接头显现p53与癌症免疫调养之间存在更闲居的接洽。癌细胞中的p53情景会影响TME的免疫情景。
癌细胞中的功能性wtp53倾向于相沿癌症按捺性TME，而wtp53的缺失则使均衡朝着相沿癌症的TME歪斜。此外，四肢GOF活性的一部分，一些错义mutp53卵白可能会进一步按捺免疫系统漏洞癌细胞的智商。举例，wtp53不错通过上调miR-34a障碍缩小PD-L1的水平，并指导当然杀伤（NK）细胞激活性配体UL16结合卵白1（ULBP1）和ULBP2的抒发，使癌细胞更容易受到细胞毒性T细胞和NK细胞的漏洞。
此外，通过退换细胞因子抒发，wtp53不错通过更正TIME的构成来说明抗肿瘤作用。因此，肿瘤的TP53情景可能对与免疫调养接洽的患者用药格外进攻。此外，收复或增强癌细胞中p53功能的药物也可考虑与免疫调养决策联结用药，以增多其得胜的可能性。2022年7月，PMV制药公司文告与默克公司说合进行PC14586与pembrolizumab的临床磨真金不怕火，以调养捎带p53（Y220C）突变的晚期实体瘤患者。
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基于p53的基因调养：改写p53基因颓势
纳米颗粒也被探索用于p53基因调养载体。与病毒不同，纳米颗粒具有低免疫原性，因此对扼制性抗体不解锐，从而延伸其轮回时候，同期减少免疫接洽的反作用。此外，通过静脉打针，纳米颗粒比肿瘤内打针更相宜调养辽远更始。SGT-53是一种由SynerGene Therapeutics开垦的阳离子脂质体，捎带wtp53编码的DNA，通过抗转铁卵白单链抗体片断给与性地归巢肿瘤细胞。在对11名患有不同类型晚期实体瘤的患者进行的一期临床磨真金不怕火中， 11名患者中有7名在6周评估时病情牢固。
p53 mRNA纳米颗粒也在开垦中。在最近的一项接头中，在HCC和NSCLC小鼠模子中，通过纳米颗粒寄递p53 mRNA使p53缺失的肺癌细胞存活率显耀缩小，肿瘤大小显耀减小。此外，与单独的调养比较，p53 mRNA纳米颗粒与免疫调养相结合可提升抗癌后果。
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结语：p53靶向调养临床回荡的新纪元
开垦基于 p53 的调养圭臬仍是进行了近三十年，尽管当今还莫得基于 p53 的癌症药物获批，但是基于 p53 基因在东说念主类癌症中的中心性位，如果取得得胜，则有可能透彻更正癌症调养。 频年来，一系列所取得的进展徐徐甩掉了 p53 不行成药的不雅点，最近 KRAS 扼制剂的得胜也给咱们带来了饱读励。 与 p53 相似，由于反复失败， KRAS 也被许多东说念主觉得是不行成药的靶标。 服气跟着新时期的不停逾越以及对 p53 愈加深远的接头，靶向 p53 的癌症调养药物将很快期骗于临床，从而使更多的患者受益。
参考文件：
1.Drugging p53 in cancer: one protein, many targets.Nat Rev Drug Discov. 2022 Oct 10 : 1–18.
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